B细胞“重编程”“变身”T细胞 将用于艾滋病及癌症治疗

南都讯 记者阳广霞 通讯员黄博纯　肿瘤细胞因为逃离T细胞的识别，让免疫系统处于“睡眠”状态。艾滋病病毒也不断杀灭T细胞，摧毁人体免疫系统。如何更有效获得T细胞？2月13日凌晨，中科院广州生物医药与健康研究院王金勇的团队，在免疫学顶级刊物Nature Immunology发表研究论文，报道了他们的创新性成果：通过体内“重编程”，可以将B细胞直接转化为有生理功能的T细胞，这项研究或为艾滋病、肿瘤等治疗提供新手段。

T细胞体外改造及培养成本高

很早前，科学家们就发现唤醒、激活T细胞是对抗肿瘤的重要方法。当前，在体外对T细胞进行基因工程改造，可以赋予其专门识别和杀伤特定目的细胞群的能力，如消灭肿瘤细胞的能力。因此，T细胞免疫抗肿瘤，成为全球研究的热点。王金勇介绍，目前这一治疗方法的细胞来源，只能用病人自身的外周血分离获得。但是病人自体外周血T细胞要经历分离、激活、转染、扩增，再到形成制剂，回输病人的复杂过程，导致成本昂贵，例如有公司提供一例治疗价格为47 .5万美元。而且，回输病人后容易出现功能耗竭，产生长期免疫记忆的能力也大大降低。而婴幼儿，部分免疫缺陷病人，如艾滋病患者，还有部分肿瘤突变等病人，根本无法从体内取到足够的T细胞。

“T细胞疗法中，肿瘤存在50%到60%的复发率。传统工艺制备T细胞制剂抗肿瘤存在上述问题，可能是导致治疗后复发的部分原因”，王金勇说。

跟踪两年实验鼠未发现致癌风险

由此，开发新技术获取患者自体细胞来源的再生功能性T细胞，或是解决问题的可能替代方案。

王金勇的研究组，与吉林大学、北京大学等学者团队合力攻关，建立了一种体内获得再生T细胞的技术筛选平台。最终，他们从15个候选转录因子中，筛选鉴定到一个因子Hoxb5，“像是打开了开关一样”，它的表达可以在体内将B细胞重编程为T细胞。

王金勇说，重编程两周后，B细胞的“命运”被改造，胸腺开始出现有功能的T淋巴祖细胞。这些淋巴祖细胞在胸腺发育成熟为有功能的T细胞，可以重建胸腺50%-80%的免疫输出功能。这些T细胞具备完备的获得性免疫功能，能够产生长期获得性免疫记忆。“有科研人员觉得很疯狂，因为重编程的因子，很多是致癌的，怕导致大的安全风险。”王金勇解释，对再生T细胞免疫重建的小鼠长达两年时间跟踪观察发现，小鼠未表现出致瘤性等安全风险。

正处于临床前研究阶段

王金勇说，之后将跟广州医科大学、中山大学、吉林大学以及公司等合作，走产学研转化道路，“艾滋病人T细胞免疫系统被破坏，这是这项研究最可能获益的病种。”此外，该研究还能用于肿瘤治疗，“目前研究仍处于基础以及临床前研究阶段，主要围绕以人源化小鼠模型以及非人灵长类模型研究人的B细胞体内转分化为T细胞及其抗肿瘤、抗病毒能力研究，要走上临床，还需要几年时间。”